2025 #3 每月精選 - 用搖滾樂打開胰島素開關

第一個非鴉片類止痛藥 Journavx、高病原性禽流感已散播至南極半島、東亞人的 ALDH2 變異會增加動脈疾病風險、聽搖滾樂就能調節血糖、胰島素相似藥 Merilog、骨骼疏鬆症相似藥 STOBOCLO® & OSENVELT®

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不專業學術閒聊 nonproscience
March 30, 2025

💊 第一個非鴉片類止痛藥 Journavx

Vertex 的止痛藥 Journavx (學名 suzetrigine) 於今年一月底獲得 FDA 許可用於管理或緩解創傷或手術造成的中重度疼痛，有別於常用的鴉片類止痛藥 oxycodone，是非鴉片類的新型止痛藥，作用在傳送痛感訊息的周邊神經細胞(peripheral pain-sensing neurons, nociceptors)的鈉離子通道(Na+ ion channel) Nav1.8，可以避免鴉片類止痛藥帶來的呼吸緩慢和成癮的風險。

會發現該離子通道和疼痛有關，是因為約有 30% 的小纖維神經病變(small-fiber neuropathy, SFN)患者帶有 SCN10A 突變，這些突變使鈉離子通道過度活躍，導致患者即便沒有受傷也持續地感到疼痛。

▋鴉片類止痛藥 Oxycodone

Oxycodone 和它的活性代謝物 noroxycodone, oxymorphone，以及 noroxymorphone 皆為鴉片類促效劑(opioid agonists)，可以穿過血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)作用在中樞神經系統(central nervous system, CNS)的 mu opioid receptor，通常用來緩解急性中重度疼痛，不過也常被濫用。

較有名的 oxycodone 藥物大概是造成美國鴉片危機(opioid crisis)的始康定(OxyContin)，它的製造商普度製藥 Purdue Pharma 因為不實宣傳它的療效和成癮風險收到數千起訴訟。

相較於其他的 oxycodone 藥物，始康定含有較多的 oxycodone，可以在 12 小時內於緩慢釋出，因此不需要頻繁用藥。

▍其他非鴉片類的開發中藥物

另一個針對鈉離子通道的藥物為 Biogen 的 vixotrigine (BIIB074)，用於治療 SFN 和三叉神經痛(Trigeminal Neuralgia)，目前還在第二、三期臨床試驗。

其他有幾個是針對 TRPV1 receptor 的促效劑，包括 Centrexion Therapeutics 的 CNTX-4975 和 Grünenthal 的 Resiniferatoxin (RTX)，目前在第三期臨床試驗。

韓國藥廠 Vivozon 的 Unafra® (Opiranserin, VVZ-149) 目前進入 NDA，是針對 GlyT2 & 5HT2a 的抑制劑。

🇦🇶 高病原性禽流感已散播至南極半島

最近禽流感 H5N1 肆虐，不只美國發現有牛隻感染禽流感，南極半島也發現有賊鷗(skuas)感染 H5N1 死亡。

去年 WOAH (World Organisation for Animal Health) 發表一篇研究在 Nature Communications，表示他們於 2023 年的時候，在南極附近的鳥島(Avian Island, aka Bird Island)採集棕賊鷗檢體，並在其身上檢測到高病原性禽流感(Highly Pathogenic Avian Influenza Virus, HPAIV) H5N1 2.3.4.4b，之後在其他地點的不同鳥種和海豹身上也檢測到 H5N1。

而智利 Millennium Institute BASE (Biodiversity of Antarctic and Subantarctic Ecosystems) 的研究團隊也在 2024 - 2025 的南極半島觀測中，在 Harmony Point 發現有賊鷗感染高病原性禽流感(Highly Pathogenic Avian Influenza Virus, HPAIV)，症狀包括昏睡、顫抖和喪失平衡等等。他們也在南極的八個地點發現 35 隻死亡賊鷗，檢測了其中 11 隻賊鷗屍體後，確認牠們全都感染了 HPAIV A/H5 [註]，這幾隻確診的賊鷗皆為南極賊鷗(South Polar Skuas, Stercorarius maccormicki)和棕賊鷗(Brown skuas, Stercorarius antarcticus)混種。

南極賊鷗的遷徙路線會橫跨南北半球，可能從北半球帶禽流感到南半球，而棕賊鷗的移動範圍較區域性，大多其中在南半球，這兩種賊鷗的混種可能會加劇病毒傳播。

雖說目前沒觀察到南極有企鵝感染 HPAIV，不過由於牠們是群居的動物，一隻中獎很可能會傳染到整群，情況令人擔心。😢

註：A = Influenza A, H5 是指 H5N1 的 H5。H & N 分別為流感病毒表面的血球凝集素(hemagglutinin, HA)與神經胺酸酶(neuraminidase, NA)。

🍺 東亞人的 ALDH2 變異不只降低酒精代謝功能，還會增加動脈疾病風險！

也許大多數人都知道，東亞人因為帶有 ALDH2 變異，所以比較難代謝酒精，喝一點酒就會臉紅，但你知道這個變異也和冠狀動脈疾病有關嗎？

▋ALDH2 和酒精代謝

酒精在體內的代謝分成兩個步驟：

  1. ADH (alcohol dehydrogenase) 把酒精(EtOH, 乙醇)代謝成乙醛(acetaldehyde)

  2. ALDH2 把乙醛降解成醋酸(acetate)

帶有 ALDH2*2 基因變異的人，它的 ALDH2 效能比較低，無法快速把有毒的乙醛轉變成醋酸，導致乙醛待在體內的時間較長，因此這類人喝酒不只宿醉會比較嚴重，也會影響健康，罹癌的風險較高外，心臟疾病的風險也可能增加高達 48%。

▋ALDH2 和冠狀動脈疾病

ALDH2 變異被認為和冠狀動脈疾病(coronary artery disease, CAD)有關，之前有研究顯示帶有 ALDH2*2 變異的人心臟和冠狀動脈相關疾病的風險比較高，只是其中的連結並不清楚。

史丹佛醫學院的研究團隊想了解其中的關聯，於是分析了日本和英國 Biobank GWAS 中冠狀動脈疾病的患者資料，和健康個體作比較，分析結果顯示東亞人帶有的 ALDH2*2 變異的確和冠狀動脈疾病相關，臨床上的評估也顯示帶有 ALDH2 變異的個體在小酌之後有血管舒張(vasodilation)的問題，就算只喝一杯就會嚴重影響血管舒張，沒有這個變異的人就沒這個問題。

▍ALDH2 變異的內皮細胞功能異常

他們把帶有 ALDH2*2 變異個體的幹細胞去誘導成內皮細胞後做體外實驗，發現這些內皮細胞有幾個特徵：

  • 4-HNE 和 ROS 比較高，也就是較高的氧化壓力(oxidative stress)

  • 發炎(inflammation)程度較高

  • 幫助放鬆血管的一氧化氮(nitric oxide)較少

酒精會使其功能失常更嚴重，包括產生的 ROS 更多，NO 更少，血管增生功能更弱。

▍糖尿病藥物 SGLT2 抑制劑(SGLT2i)可改善內皮功能

研究團隊透過 in silico 分子搜尋來尋找可能彌補 ALDH2 缺失的藥物，發現糖尿病藥物 SGLT2 抑制劑(SGLT2i)可以使帶有 ALDH2*2 變異的內皮細胞減少 ROS 產生，並增加 NO，而其中 empagliflozin 的效果最好。

🎼 聽搖滾樂就能調節血糖？

在減肥神藥出來之前，糖尿病患者主要是用胰島素維持，不過有些不便的地方，例如要定時施打胰島素，並要調好劑量，以免出現血糖過低(hypoglycaemia)的情形，因此有團隊在研究釋出胰島素的開關，例如之前挪威北極大學(Arctic University)和澳洲雪梨大學(University of Sydney)的研究團隊合作研發的口服奈米胰島素膠囊，是利用肝臟葡萄糖苷酶(glucosidase)在血糖升高的時候才會活化的特性，使胰島素在高血糖的時候胰島素才會被釋出，血糖低的時候不會。

不過，瑞士 ETH Zurich 大學的研究團隊採取不同的方法，他們是用細胞治療來產生胰島素或 GLP-1，然後嘗試用不同的機制來觸發胰島素或 GLP-1 的釋出，例如用搖滾樂或是硝化甘油(nitroglycerin, NTG)。

▋用搖滾樂啟動胰島素釋出

他們基因改造胰臟裡分泌胰島素的 β 細胞為 MUSIC INS 細胞，MUSIC (music-inducible cellular control)為可被音樂啟動的機關，INS 則是胰島素(insulin)。

MUSIC INS 有幾個特色：

  • 表現大腸桿菌的鈣離子通道 MscL (large-conductance mechanosensitive channel)，MscL 對聲波有反應，因此可以透過聲音打開，讓鈣離子進入細胞內。

  • 表現胰島素前驅物(insulin precursor)，儲存在細胞中的囊泡裡。

  • 鈣離子進入細胞後會觸發囊泡和細胞膜融合，透過 exocytosis 把胰島素釋出細胞。

研究人員先在培養細胞中試驗，測試哪個頻率的聲波可以啟動打開離子通道，結果發現聲音在約 60 分貝(decibels, dB)和音頻約 50 赫茲(Hz)的時候，可以有效打開離子通道，而當聲音或音樂持續 3 秒以上，並暫停 5 秒以內的情況下，可以釋放出最大量的胰島素，如果暫停的間隔太長，釋出的胰島素就會較少。

他們測試哪種音樂可以達到 85 分貝，釋出最大量的胰島素，結果發現低音的搖滾樂可以做到，皇后樂團的 We Will Rock You 的效果最好，可以在五分鐘內釋放出 70% 的胰島素，在十五分鐘內釋出全部，再來是復仇者聯盟(The Avengers)的電影配樂，古典樂和吉他的效果比較不好。

▋用硝化甘油(nitroglycerin, NTG)啟動 GLP-1 釋放

他們最近發表在 Nat Biomed Eng 的研究中則是用硝化甘油，類似搖滾細胞 MUSIC INS，他們的 hNORM (human nitric oxide-responsive transgene regulation modality) 系統是基改 HEK 細胞。

hNORM 的幾個特色：

  • 表現粒線體的的 ALDH2，把 NG 轉變成氧化氮(nitric oxide, NO)。

  • 表現 sGC (soluble guanylate cyclase)，負責把 GTP 轉變成 cGMP。

  • 表現 PKG1 (protein kinase G1)，磷酸化和活化 CREB。

  • 表現 PCRE-driven GLP-1，CREB 被活化後會啟動 GLP-1 的表現。

他們把硝化甘油加進貼片中，患者只要把貼片貼在皮膚上，硝化甘油就可以穿過皮膚，進入基改 hNORM 細胞。這些細胞表現的 ALDH2 會把硝化甘油轉化為氧化氮(NO)，NO 會活化 sGC，把 GTP 轉變成 cGMP。接著，cGMP 會啟動 PKG1，進而活化 CREB，觸發 GLP-1 的表現，進而促使胰臟的 β-cells 分泌胰島素，調解血糖，並抑制食慾。

💉 胰島素相似藥 Merilog 和骨骼疏鬆症相似藥 STOBOCLO® & OSENVELT®

FDA 上個月核准了 Sanofi 的胰島素相似藥 Merilog，為 Novo Nordisk NovoLog 的相似藥(biosimilars)，雖說新聞是寫第一個速效型胰島素的相似藥，但其實 Sanofi 之前的 Trurapi 也是胰島素 aspart 的相似藥，只是美國好像沒有核准，但它在 2020 年有得到加拿大 Health Canada 的核准。

除此之外，最近核准的相似藥還有韓國生技公司 Celltrion 的 STOBOCLO® (denosumab-bmwo) 和 OSENVELT® (denosumab-bmwo)，分別為 Amgen 用來治療骨質疏鬆症的 PROLIA® 和 XGEVA® 相似藥，如果有低血鈣(hypocalcemia)的問題，則不宜使用 XGEVA。

新聞：

📍 RimWorld: Biotech: 估狗了一下，這是竟然是款串流遊戲？！有人有玩過嗎？

📍 Virica Biotech: 主要是在做 viral vectors，主打產品是 Viral Sensitizers (VSE™)。根據官網介紹，VSE 是一種抑制細胞抗病毒機制的小分子，因此可以增加病毒產量，可以用在生產疫苗和基因治療用的 viral vectors 上的等等。

📍 Nora Pharma Inc: Sunshine Biopharma 的子公司，也是一家加拿大製藥公司，總部在魁北克。上個月的新聞是它上市了用來治療思覺失調症(Schizophrenia)和躁鬱症(bipolar disorder, 又稱雙向情緒障礙症或雙極性情感疾患)的學名藥 Olanzapine，原廠藥是 Eli Lilly 的 Zyprexa，作用在多巴胺和血清素受體上，為 5HT2A receptor 和 D2 receptor antagonists，可以平衡大腦中的多巴胺(dopamine)和血清素(serotonin)。

📍 Sana Biotechnology: 主打 CAR T 基因治療，目前在第一期臨床試驗的兩個分別是用來治療紅斑性狼瘡(SLE)的 SC291 (CD19)，以及用來治療癌症的 SC262 (CD22)。

最近的新聞是它用來治療第一型糖尿病的 UP421 在臨床試驗中有不錯的效果，UP421 是用 HIP (hypoimmune)技術基改胰臟細胞(Langerhans islet cells)，使其移植到患者身上後不會有免疫排斥的情形，移植後 β 細胞可以製造胰島素。

📍 Dompe Pharma: 有 130 年歷史的義大利藥廠，主要是做神經生長激素(nerve growth factor, rhNGF)，大多數和眼睛疾病相關，包括神經營養性角膜病變(neurotrophic keratopathy)和青光眼(glaucoma)，已上市藥品是用來治療神經營養性角膜病變的 Oxervate，用來治療青光眼的藥物還在第一期臨床試驗。

⭐ 三月病毒 - Measles Virus (麻疹病毒)

最近有好幾個麻疹疫情爆發的新聞，截自目前(2025 三月)為止，加拿大今年已有 227 例，美國也有 483 例。😱 不過，台灣人大概小時候都已經打過疫苗了，應該不用太擔心。

➤ 病毒分類：副黏液病毒科(Paramyxoviridae)下面的麻疹病毒屬(Morbillivirus)，為包膜(enveloped)的 RNA 病毒。

➤ 病毒大小：100-300 nm; 不規則形狀(pleomorphic virions)

➤ 基因體：ssRNA(-), ~15.9 kb, encoding 8 genes (6 structural proteins, 2 non-structural (NS) proteins)

➤ 病毒蛋白：F & H (glycoproteins), P & L (RNP), M (matrix), N (nucleocapsid), V & C (NS, encoded in P gene)

➤ 盛行季節：冬末、初春

➤ 症狀：通常在感染後 8-14 天內出現，剛開始是發燒、咳嗽、流鼻水和結膜炎，症狀出現 3-7 天後會出疹子約 4-7 天，大多數人會在 2-3 週內康復。患者在出疹子的約前後四天之間傳染給別人。

五歲以下和 20 歲以上為並發症高風險族群，約 30% 患者有病發症，包括中耳炎、肺炎、腹瀉，嚴重會呼吸道衰竭、腦炎(1/1000)或死亡(每一千位孩童約有 1-3 位死亡)。

➤ 存活力：在物體表面最多存活兩個小時，在空氣中可存活幾個小時。很多清潔劑都可以殺死它，包括 70% 酒精和雙氧水。

➤ 傳播途徑：高傳染力。飛沫傳染，或接觸到患者的口鼻分泌物。

➤ 感染機制：病毒會透過 H 蛋白感染呼吸道的免疫細胞(dendritic cells, macrophages, thymocytes, T & B cells)

➤ 治療藥物：無

➤ 疫苗：MMR, MMRV (measles-mumps-rubella-varicella)

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