2025 #7 每月精選 - 癌細胞的生存策略

🧠 腦機介面讓漸凍人可以說話

Casey Harrell，一位因 ALS (amyotrophic lateral sclerosis)而五年無法講話的患者。UC Davis 的研究團隊之前在他左腦的中央前迴(precentral gyrus)植入了四個微電極陣列，共 256 個皮質電極，用以紀錄大腦活動，之後再透過解碼大腦的訊號，將這些大腦活動模式轉化成文字。

而現在，他們結合了腦機介面(brain-computer interface)與機器學習的語音輔助系統，直接讀取與說話相關的神經活動，並將其即時合成為語音。

🧠 和之前差在哪裡？

和以往需要從預設詞彙庫中解碼「單詞」的系統不同，這套新系統的演算法學習的是將大腦活動與語音的波形(waveform)，也就是聲音本身直接對應起來。研究團隊讓 Harrell 嘗試說出螢幕上顯示的句子，同時讓演算法學習將他的大腦活動與電腦生成的該句子的波形聯繫起來。演算法訓練完成後，系統可以快速辨識 Harrell 想要說的任何單字的聲音，並用合成語音講出來。

這種方法的優勢在於速度快、延遲低，並且非常靈活，能產生演算法從未學習過的詞語、無意義詞、甚至是 eww 和 hmm 等感嘆詞，讓溝通更接近自然的對話。

• 速度：系統能以僅僅 25 ms 的延遲，從大腦活動中生成語音，這幾乎與自然說話的延遲時間無異，比以往報告的最佳紀錄快了約 40 倍。

• 自然度：系統能捕捉並重現語句中的重音、疑問句的語調上揚等自然說話的特徵。

• 靈活性與準確度：參與者表示可以聽懂六成 Harrell 所說的話，雖然不及之前的腦轉文字系統(brain-to-text)高達 98% 的準確率，但這是首次實現了流暢、即時的對話，讓使用者可以隨時插話、表達反對意見或歌唱，這是傳統系統無法做到的。

新聞：This brain implant lets a man who lost his speech to ALS produce natural-sounding sentences instantaneously | Science | AAAS

論文：An instantaneous voice-synthesis neuroprosthesis. Nature (2025)

💊 FDA 核准首個黑尿症藥物

FDA 今年七月初核准了生計公司 Cycle Pharmaceuticals 的黑尿症口服藥物 Harliku™ (nitisinone)，為美國第一個、也是目前唯一一個黑尿症藥物。

📍 罕見病黑尿症

黑尿症(Alkaptonuria, AKU)是一種罕見的遺傳性疾病，患病比例約為十萬分之一至二十五萬分之一。

該疾病是在 1902 時被 Archibald Garrod 所發現，由於體內負責代謝尿黑酸(homogentisic acid, HGA) 的酵素 HGD (homogentisate 1,2-dioxygenase) 突變，導致尿黑酸在體內堆積，進而引發多種症狀，包括皮膚出現藍黑色斑塊的褐黃病(ochronosis)，以及嚴重的關節炎，心臟衰竭、中風及骨折的風險也會增加。

💊 Harliku

Harliku 為一款小分子藥物，其活性成分為 nitisinone，是透過抑制酪胺酸代謝途徑(tyrosine breakdown pathway)中的 HPPD (hydroxyphenyl-pyruvate dioxygenase)而達到降低 HGA 的效果。

💊 Nitisinone

另外兩個 nitisinone 藥物為瑞典生技公司 Sobi 的 Orfadin® 和同是 Cycle 生產的 NITYR®， 分別於 2016 年和 2017 年獲得 FDA 用於治療遺傳性高酪胺酸血症(hereditary tyrosinemia type 1, HT-1)，該病的病徵是血中酪胺酸(tyrosine)過高。

除此之外，另一個酪胺酸代謝相關疾病為苯酮尿症(Phenylketonuria, PKU)，是由於患者帶有苯丙胺酸羥化脢(phenylalanine hydroxylase, PAH)的基因變異，使其無法將苯丙胺酸(phenylalanine)轉化成酪胺酸，大量堆積在體內，進而產生許多有毒的代謝物。

FPTC Therapeutics 的治療藥物 Sephience (sepiapterin) 於今年七月獲得 FDA 許可，用以增進 PAH 的活性，進而達到減少血中苯丙胺酸的效果。Sephience 被吸收後會轉化成 PAH 的輔酶 BH4 (tetrahydrobiopterin)，增進其功能。

相關文章：罕見疾病 黑尿症(alkaptonuria)

新聞：Cycle Pharmaceuticals launches HARLIKU™ (nitisinone) Tablets, the first FDA-approved treatment for use in Alkaptonuria (AKU)

PTC Therapeutics Announces FDA Approval of Sephience™ (sepiapterin) for the Treatment of Children and Adults Living with Phenylketonuria (PKU)

🧬 Sarepta 的基因治療 ELEVIDYS 歷經起伏的兩週

Sarepta Therapeutics 用來治療裘馨氏肌肉失養症(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)的基因療法 ELEVIDYS (delandistrogene moxeparvovec-rokl) 在過去兩個禮拜歷經了波折。

裘馨氏肌肉失養症為一種隱性遺傳疾病，是因為位於 X 染色體上的 DMD 基因突變造成。DMD 突變使患者無法產生正常的肌失養蛋白(dystrophin)，該蛋白的功能為保護和支撐肌肉細胞，如果功能失常，會使肌肉細胞容易損毀，進而導致肌肉萎縮。由於 DMD 是在 X 染色體上，因此大多數患者為男性，全球約每 3600-5000 人中會有一男嬰患此病，通常會在 3 歲到六歲間開始出現病徵。

ELEVIDYS 是利用 AAVrh74 (adeno-associated virus serotype rh74) 作為載體，將肌失養蛋白中有功能的部分基因送進肌肉細胞內，使心臟和骨骼肌肉細胞表現微肌失養蛋白(microdystrophin)。

ELEVIDYS 於 2023 年六月獲得 FDA 許可用於治療 DMD，為第一個 DMD 的基因療法。不過，今年三月至七月，短短五個月內就出現三位接受該治療的患者死亡，死因皆為急性肝衰竭。第四起死亡是發生在巴西的一位八歲小男孩患者身上，並非參與臨床試驗的患者，Sarepta 表示他們已於六月通報 FDA，經調查後排除是 ELEVIDYS 所造成的死亡。

FDA 在收到第三起死亡通報後，於七月月 18 日要求 Sarepta 停止運送 ELEVIDYS 和所有相關臨床試驗。不過，FDA 在審查所有死亡案例後，又在十天後的 7/28 恢復 ELEVIDYS 用於治療可行走的 DMD 患者，但無法行走的 DMD 患者臨床試驗仍處於中止狀態。

新聞：

FDA Requests Sarepta Therapeutics Suspend Distribution of Elevidys and Places Clinical Trials on Hold for Multiple Gene Therapy Products Following 3 Deaths

FDA Informs Sarepta That It Recommends That Sarepta Remove Its Pause and Resume Shipments of ELEVIDYS for Ambulatory Individuals With Duchenne Muscular Dystrophy

🥷 癌細胞的存活策略 — 粒線體轉移

最近有兩篇關於癌細胞粒線體(mitochondria)的研究發表在 Nature，展示了癌細胞的生存策略：

 📍 癌細胞會從附近的神經元中獲取能量，不只促進自身癌細胞繁殖，還增強了轉移到身體其他部位的能力。

之前的研究發現神經附近的腫瘤會長比較快，但不清楚為什麼。如果用肉毒桿菌切斷連接到前列腺神經，老鼠的前列腺腫瘤會變小。

Mitchell Cancer Institute 的研究團隊發現：

• 癌細胞和神經元之間的通道：癌細胞和神經元之間會形成一個奈米通道(tunnelling nanotube)，神經元的粒線體會穿過那個通道跑到癌細胞中。

• 粒線體恢復癌細胞的功能：研究團隊透過改造癌細胞，使其缺少粒線體，無法分裂，耗氧量也很低。但當這些癌細胞和神經細胞一起培養五天後，就恢復代謝功能了，也開始增生，表示它們可能從附近的神經細胞中獲得了功能正常的粒線體。

• 粒線體轉移增強了癌細胞的轉移能力：透過追蹤老鼠體內癌細胞粒線體的動向，發現雖然原位瘤中只有約 5% 的癌細胞獲得了神經細胞的粒線體，但在轉移到肺部和腦部的癌細胞中，粒線體的比例例分別飆升至 27% 和 46%。也就是說，粒線體轉移大幅增加了癌細胞的轉移能力。

📍 癌細胞會把壞掉的粒線體丟給免疫 T 細胞以摧毀它

癌細胞本身常帶有突變的粒線體 DNA (mtDNA)，這會損害其能量生成。不只如此，在腫瘤微環境中，免疫 T 細胞內的粒線體也有功能失調，而這是導致 T 細胞耗竭、無法有效攻擊癌細胞的關鍵。不過，T 細胞的中粒線體會什麼會功能失調？

日本岐阜癌症研究中心的研究團隊發現：

• 同質性替換(Replacement to Homoplasmy)：癌細胞不只透過奈米通道和細胞外囊泡(extracellular vesicles)轉移粒線體到免疫 T 細胞中，癌細胞的粒線體還會完全取代 T 細胞的粒線體。

• 癌細胞的突變粒線體使免疫 T 細胞喪失功能：免疫 T 細胞在接收了來自癌細胞的、帶有突變的粒線體後，其功能變被破壞了，包括新陳代謝失調、提早衰老、無法形成長期記憶，以及無法被活化以進行攻擊癌細胞的任務。

• T 細胞的粒線體失調會影響免疫療法的療效：在 T 細胞粒線體功能缺陷的老鼠中，PD-1 抑制劑的療效明顯減弱了。即使接受 PD-1 抑制劑治療，這些老鼠也無分像正常老鼠一樣增加具有攻擊力的 T 細胞。

全文：癌細胞如何操控粒線體？竊取能量並摧毀免疫的雙重機制

論文：Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis. Nature (2025)

Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature (2025)

💰 禮來今年上半年的收購

Eli Lilly 今年動作好多，光上半年就收購了三家公司：Scorpion Therapeutics, SiteOne & Verve。

◻️ Scorpion Therapeutics

此收購的目的是擴大禮來的癌症領域，STX-478 是一款口服、具有差異性且可能成為 “best-in-class” 的選擇性 PI3Kα 抑制劑。PI3Kα 變異是造成癌症的常見因素之一，STX-478 有望用於治療 30-40% 的荷爾蒙受體陽性乳癌患者，並只針對癌細胞而非健康細胞。此交易總金額最高可達 25 億美元，包括預付款和後續的里程碑付款。作為交易的一部分，Scorpion 將分拆成立一家新公司，禮來公司將持有該新公司的少數股權。

◻️ SiteOne Therapeutics

此次收購的主要目標是藥物 STC-004，這是一款透過抑制 Nav1.8 鈉離子通道來發揮作用的非鴉片類止痛藥，該藥物即將進入第二期臨床試驗。該收購透過擴展到非成癮性止痛藥市場，使其產線在肥胖和糖尿病藥物外更加多元。不過，這也和 Vertex Pharma 形成直接競爭，因為該公司同樣針對 Nav1.e 8 的非鴉片類止痛藥 Journavx 今年才獲得 FDA 許可。

◻️ Verve Therapeutics

基因編輯與基因治療領域近期面臨不少挑戰，包括 Sarepta 用於治療裘馨氏肌肉失養症(Duchenne musculur dystrophy)的基因療法 Elevidys 在第三期臨床試驗中有三位患者死亡，以及 Intellia 用於治療家族性澱粉樣多發性神經病變(hereditary transthyretin amyloidosis, hATTR)的基因治療 nex-z，臨床試驗患者出現肝指數升高等負面消息，使整個行業處於緊張狀態。

禮來收購專攻心血管疾病的基因編輯公司 Verve Therapeutics，顯示該公司仍看好基因編輯技術應用於醫療。交易總額最高可達 13 億美元，其中包括約 10 億美元的預付現金，以及一項價值每股 3 美元的有價值權利(contingent value right, CVR)。除此之外，還有其鹼基編輯(base editing)療法 VERVE-102，旨在透過一次性治療永久性降低與心血管疾病相關的 PCSK9，以治療動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)。兩家公司先前已有授權協議，禮來擁有 VERVE-102 將於本年底到期的選擇加入權(opt-in right)，此次收購被視為比重新協商協議更具戰略意義的舉動。

在收購消息傳出後，其他基因編輯公司如 Intellia Therapeutics、Beam Therapeutics 等的股價也隨之上漲，顯示了其對整個行業的正面帶動效應。

全文：Eli Lilly: 從胰島素到減重藥物

💡 2025 #5 Google Trends

📍 Oncolytics Biotech: 位於加拿大 Calgary 的生技公司，主攻的癌症療法為溶瘤病毒(oncolytic virus) Pelareorep，透過靜脈注射送入體內後可使免疫細胞辨識和殺死癌細胞，也可和其他藥物或療法一起進行，包括化療、抗體藥和 CAR T 療法。目前進入第二期臨床試驗的是和 Roche 合作，用來治療胰臟癌(PDAC)的合併療法，為 Pelareorep 和化療藥物紫杉醇(paclitaxel)與 gemcitabine，以及針對 PD-L1 的抗體藥 atezolizumab 合用。

最近的新聞是他們在 ASCO (American Society of Clinical Oncology) 公布了第二期臨床試驗的新數據，患者在接受 Pelareorep 治療後的第 24 週成功在體內引誘出針對癌細胞的 T 細胞，治療一年後的存活率為 45％。

📍 BioMarin Pharma: 本來是開發罕見基因疾病的酵素替代療法(enzyme replacement therapies)，之後擴展到小分子藥物、基因治療和生物製劑等等，產品包括用來治療黏多醣儲積症(mucopolysaccharidoses, MPS)的 NAGLAZYME® (galsulfase)、治療苯酮尿症(Phenylketonuria, PKU)的 Palynziq® 和治療軟骨發育不全(achondroplasia)的 Voxzogo® (vosoritide) 等等。Voxzogo 目前也在進行次軟骨發育不全症(Hypochondroplasia)的第三期臨床試驗，該藥為 C-type naturietic peptide 的相似物，會和 NPR-B receptor 結合刺激骨頭生長。

最近的新聞是它收購 Inozyme Pharma 以擴展它的酵素替代療法，主要是針對它用來治療 ENPP1 (ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1) Deficiency 的 INZ-701，目前已進入第三期臨床試驗。ENPP1 缺失是種罕見的遺傳性疾病，ENPP1 的功能是把細胞外的 ATP 降解成 AMP 和焦磷酸鹽(pyrophosphate, PPi)，而焦磷酸鹽在調節骨骼和軟組織的鈣化(calcification)和礦化(mineralization)上扮演著重要的角色，焦磷酸鹽過低會導致廣泛性嬰兒動脈硬化(Generalized Arterial Calcification of Infancy, GACI)和低磷酸鹽佝僂症(Hypophosphatemic Rickets Type 2, ARHR2)。

全文：Google Trends 2025 年五月生技、醫藥熱門相關話題

⭐ 七月病毒 - VZV (水痘帶狀疱疹病毒)

大家可能小時候都得過水痘，但是知道水痘和帶狀皰疹是同一個病毒引起的嗎？

➤ 病毒分類：Herpesviridae (皰疹病毒科) 下面又分為 alphaherpesvirinae, betaherpesvirinae 和 gammaherpesvirinae，它跟單純皰疹病毒(HSV)一樣是屬於 alphaherpesvirinae，為該家族中的水痘病毒屬(Varicellovirus)，又稱 HHV-3。

➤ 病毒大小：包膜病毒, 150-200 nm; T=16 icosahedral symmetry

➤ 基因體：linear dsDNA, 125 kb; 皰疹病毒的基因體很大，自帶很多病毒蛋白。

➤ 病毒蛋白：~70 個病毒蛋白

➤ 盛行季節：冬末 - 初春

➤ 症狀：潛伏期為 10-21 天，平均約 14 天左右。Varicella 是水痘(chickenpox)，zoster 是帶狀皰疹(shingles)，這兩個都是 VZV 病毒所引起的。

初次感染大多在小時候，症狀就是發燒和出水痘，感染之後病毒會潛伏在神經細胞中，即便水痘好了，成人之後如若免疫力下降，潛伏在神經細胞裡的病毒就會活化，以帶狀皰疹的形式復發，也就是俗稱的皮蛇。

➤ 存活力：在宿主細胞外可存活幾個小時，有時可存活一兩天。不過病毒本身很脆弱，普通清潔劑和酒精都可以殺死，以及 60C 以上高溫。

➤ 傳播途徑：傳染力高；飛沫傳染，或直接接觸到患者體液。感染後，在水痘出現前 1-2 天以及出現後約 3-4 天具有傳染性，直到所有水皰都結痂。帶狀皰疹的傳染性比水痘低，但帶狀皰疹患者仍可以將病毒傳染給易感族群。

➤ 感染機制：透過病毒包膜上的醣蛋白(glycoprotein)使病毒包膜可以和細胞膜融合在一起，藉以進入細胞(endocytosis)。

➤ 治療藥物：Acyclovir, Valacyclovir, Famciclovir

美國 CDC 不建議在出水痘時用阿斯匹靈退燒，如果可以也避免使用 ibuprofen。

➤ 疫苗：有減毒疫苗(live attenuated)、單一抗原疫苗(給一歲以上)和麻疹皰疹綜合疫苗 MMRV (measles-mumps-rubella-varicella)，如果感染後卻還是沒有免疫保護力，可以施打 VariZIG (Varicella-Zoster Immune Globulin)。

• 水痘疫苗，以減毒疫苗為主，都是只用 Oka 病毒株，包括 Varivax® (Merck) 和 Varilrix® 等等。

• 帶狀皰疹疫苗：以單一抗原疫苗為主，主要使用病毒包膜上的醣蛋白 gB，目前有的疫苗是 Shingrix® (GSK)。

• MMRV 綜合疫苗：Priorix-Tetra® (GSK)

• VariZIG：含有抗體的血清，通常是由感染 VZV 後產生抗體的人所捐贈，主要是用來避免或減輕感染後可能會引起的嚴重症狀，最好是在感染後 96 小時內施打。

💬 不專業閒聊 - 愛把人送 HR 的 PI

進到現在這間實驗室後，才知道有一種 PI 很愛把人送 HR。

不只會寫 email 說，你如果繼續怎樣就把你送 HR，而且之前還真的把人送 HR 過。

政府計劃中的四個成員，加上我共三位 PhD，一位學士助理。我和助理被說過要送 HR，一位 PhD 最近要續約（暫稱 A），提了要加薪，老闆說好，但寄來的合約還是一樣的薪水，他回信問了後，老闆回他：accept or quit.

他回：I signed under protest

老闆就把他送 HR。

另一位 PhD（暫稱 B）上週二突然開始 workplace stress leave，老闆在寄給我們的第二封 email 說他正在處理那兩位 PhD 的 HR 問題。 (會知道是因為老闆在第一封 email 中寫 B 因為 workplace stress 正在 seek medical support，看到我老闆直接在信中告訴大家 B 因為他造成的 workplace stress 而尋求醫療協助，真的覺得他很妙，第一次遇到這種事。)

“There are several ongoing matters related to A and B that I cannot get into here, but I am getting matters cleared up with FHS, HR and Labour Relations.”

之前他有被學生投訴過，但好像沒用，所以實驗室的 turnover rate 一直很高，大家也都默默在找工作。

之前跟我朋友聊，我們都覺得我老闆要的不是幫忙解決問題的 PhD，只是聽話的 technicians，說真的我還真不知道他為什麼要 hired PhD，其中一個 PhD 自嘲說：”I am a goood technician.”

沒事，碎念一下，繼續找工作。